Форма выпуска и составТаблетки, покрытые пленочной оболочкой, голубого цвета, овальные.В одной таблетке содержится:Активное вещество: ивакафтор 150 мг.Пероральные гранулы.Содержание активного вещества ивакафтора 50 и 70 мг.
Фармакологическое действиеМуковисцидоз вызывается любым из нескольких дефектов белка CFTR, регулирующего транспорт жидкости через клеточные мембраны и оказывает влияние на состав пота, пищеварительных жидкостей и слизи. Одним из таких дефектов является мутация G551D, при которой аминокислота глицин (G) в положении 551 заменяется аспарагиновой кислотой (D). Мутация G551D характеризуется дисфункцией белка CFTR на клеточнойповерхности. То есть белок направляется в верном направлении, но не задерживается на поверхности эпителиальных клеток и не отвечает за транспорт ионов хлора через их мембрану. Калидеко является потенцирующим средством, которое улучшает перенос хлорида через ионный канал.
ПоказанияКалидеко применяется для лечения муковисцидоза у взрослых и детей после 2-х лет.Калидеко предназначен для лечения пациентов имеющих одну из определенных десяти мутаций. Перед приемом препарата может понадобиться медицинское обследование, для определения точного типа мутации, вызвавшей муковисцидоз.
Противопоказания— непереносимость одного из компонентов препарата.
С осторожностью— при беременности и в период лактации;—при заболеваниях печени и почек.
ДозировкаИвакафтор следует принимать с такими жиросодержащими продуктами, как яйца, сливочное масло, сыр, цельное молоко и др.Рекомендуемая доза Калидеко для взрослых и детей старше 6 лет составляет 150 мг. Препарат принимают в форме таблеток каждые 12 часов. Общая суточная доза не должна превышать 300 мг.Рекомендованная доза гранулированной формы препарата Калидеко для лечения детей в возрасте от 2 до 6 лет составляет:Масса тела менее 14 кг – один пакет (50 мг) через каждые 12 часов 2 раза в сутки.Масса тела более 14 кг – один пакет (75 мг) через каждые 12 часов 2 раза в сутки.Все содержимое пакета с пероральными гранулами следует смешать с одной чайной ложкой (5 мл) рекомендованной по возрасту пищи или жидкости. Пища или жидкость должны быть не горячие, комнатной температуры.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратамиПеред приемом Калидеко необходимо проинформировать лечащего врача о принимаемых препаратах, особенно, если это:— антибиотики – ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин, телитромицин;— противогрибковые препараты – флуканозол, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол.Перечень препаратов не является полным. Другие лекарственные средства также могут взаимодействовать с Ивакафтор, в том числе безрецептурные лекарства, витамины и препараты растительного происхождения.
Побочные эффектыПроблемы с дыханием; отек лица, губ, языка или горла; ухудшение зрения, боль в глазах; признаки резкого снижения сахара в крови (чувство острого голода, слабость, потливость, спутанность сознания, раздражительность, головокружение, тревожность, учащенное сердцебиение); признаки проблем с печенью (тошнота, боль в верхней части живота, зуд, потеря аппетита, потемнение мочи, глинистый кал серого цвета, пожелтение кожных покровов и склер глаз); боль в животе, тошнота, диарея; головокружение, головная боль; кожные высыпании;, признаки простуды (заложенность носа, чихание, боль в горле).В случае обнаружения данных симптомов необходимо незамедлительно обратиться к лечащему врачу.
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Муковисцидоз — самое распространенное из моногенетических заболеваний (обусловленных поломкой одного гена). При нем нарушено функционирование белка-переносчика ионов хлора через мембрану клетки — хлорного канала CFTR. Так как этот канал отвечает за нормальную работу эпителия в легких, кишечнике, поджелудочной железе и других органах, его дисфункция приводит к накоплению в этих органах слизи, повышению вероятности инфекций и в конце концов к преждевременной смерти. До последнего времени врачи могли лечить только симптомы муковисцидоза: разжижать слизь, расширять бронхи, снижать воспаление, а также уничтожать бактерий антибиотиками, причем все эти меры почти не продлевали жизнь. Но за последние годы был достигнут невиданный прогресс: средняя продолжительность жизни больных возросла более чем в два раза. В этой статье будет рассказано о препаратах, благодаря которым стал возможен такой успех, об истории их создания и перспективах. На данных примерах читатель также узнает, как происходит современная разработка лекарств.
Описание заболевания
Вначале рассмотрим подробнее, что за болезнь муковисцидоз и почему разработка лекарств против него оказалась таким непростым делом.
Большинство случаев этого страшного заболевания диагностируют в первые годы жизни, потому что муковисцидоз поражает все органы, но особенно — легкие и кишечник. Больные страдают от многочисленных нарушений работы почти всех систем организма: дыхательной, пищеварительной, опорно-двигательной, нервной, сердечно-сосудистой и других. Средняя продолжительность жизни больных составляет 30–40 лет (и сильно зависит от качества ухода), 90% пациентов умирает от легочных осложнений.
Муковисцидоз (или кистозный фиброз, как он называется по-английски) возникает у тех людей, у которых плохо работает или отсутствует белок CFTR. Его название расшифровывается как cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, то есть регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе. Сейчас разберемся, какова роль CFTR в норме и почему его недостаток приводит к таким тяжелым последствиям.
CFTR относится к трансмембранным белкам , которые связывают АТФ и меняют за счет этого свою конформацию. Внутри белка открывается канал, который позволяет ионам хлора выходить из клетки наружу. После гидролиза АТФ канал закрывается (рис. 1).
То есть он пронизывает мембрану клетки насквозь.
АТФ — аденозинтрифосфорная кислота, основная молекула, которая запасает и передает химическую энергию в клетках.
Наличие ионов вблизи поверхности клеток необходимо для поддержания нормального осмотического давления, а это важно для циркуляции жидкости в околоклеточном пространстве. Поэтому постоянный контролируемый поток ионов хлора через мембрану необходим для нормального функционирования эпителия легких, кишечника, протоков поджелудочной железы, яичников, потовых желез.
При муковисцидозе в первую очередь поражаются именно эти органы: в железах образуется густая слизь, которая забивает протоки и мешает нормальной работе органов. А вот почему в легких и кишечнике нарушается работа врожденной иммунной системы, возникает хроническое воспаление и инфекции — стало более-менее понятно совсем недавно. На нынешний момент картина примерно такая: снижение концентрации ионов хлора в околоклеточном пространстве вызывает активацию эпителиального натриевого канала ENaC, который начинает закачивать натрий в клетку. Уменьшение концентрации NaCl возле поверхности клетки вызывает снижение осмотической силы, а, следовательно, количества воды, поступающей к клетке. В случае легких это приводит к осушению воздушных путей и снижению очищающей активности ресничек и слизистой оболочки (рис. 2 во врезке).
Постоянный ток слизи вдоль поверхности воздушных путей очень важен для функционирования защитной системы легких. При этом слизь должна быть достаточно жидкой, чтобы растекаться по поверхности эпителия после секреции, но и достаточно вязкой, чтобы движение ресничек эпителия вызывало ее направленный ток. У больных муковисцидозом слизь содержит слишком мало воды, поэтому она густая и неподвижная, от нее трудно избавиться даже при кашле. Собственно, русское название болезни и происходит от двух латинских слов: mucus («слизь») и viscosus («вязкий»).
Фокус на CFTR
Курсивом обозначается ген, а прямым шрифтом — соответствующий ему белок.
Рисунок 3. Классы мутаций CFTR при муковисцидозе. GA — аппарат Гольджи; ER — эндоплазматический ретикулум. Красный овал — ядро клетки.
Мутации I класса
Мутации I класса встречаются примерно у 10% пациентов. При них белок CFTR вообще не синтезируется или синтезируется в усеченном виде и сразу деградирует, потому что в гене произошла замена кодирующего аминокислоту кодона на стоп-кодон, или сдвиг рамки считывания, или появился сигнал неправильного сплайсинга. Самая частая мутация — замена глицина-542 на стоп-кодон.
Мутации II класса
F — обозначение фенилаланина, а del обозначает делецию, то есть отсутствие аминокислоты.
Мутация F508del приводит к тому, что белок неправильно сворачивается и еще в эндоплазматическом ретикулуме не проходит «контроль качества» со стороны клеточных систем и направляется на деградацию, не доходя до плазматической мембраны.
Мутации III класса
Почему для муковисцидоза — самого распространенного наследственного заболевания — первые препараты, направленные на молекулярную причину болезни, появились только недавно, в 2012 году? Причин несколько: во-первых, сломать проще, чем починить, поэтому среди лекарств гораздо больше ингибиторов, блокаторов, антагонистов, чем активаторов и агонистов. В случае CFTR требуется восстановить неработающую функцию, что гораздо сложнее. Во-вторых, при других наследственных заболеваниях, обусловленных дефектом одного гена (например, гемофилии или болезни Гоше), пациентам, как правило, помогает введение дефектного белка в виде инъекций. В случае муковисцидоза проблема так просто не решается. CFTR — мембранный белок, и если его просто ввести пациенту, он не попадет в мембрану эпителиальных клеток и не будет выполнять там нужные функции. Делаются попытки разработать генную терапию муковисцидоза, например, доставить ген CFTR в клетки с помощью вирусных частиц, но они пока не увенчались успехом.
А вот малые молекулы, которые были разработаны с учетом сведений о структуре и функции CFTR, уже произвели революцию в лечении муковисцидоза, и, надеемся, это только начало. О них мы и поговорим дальше.
Первая ласточка
Рисунок 5. Химическая структура ивакафтора («Калидеко», VX-770) (а) и генистеина (б)
История разработки началась в 2000 году. В ту пору компания Aurora Biosciences, которая занималась разработкой систем скрининга для Большой фармы, решила инициировать свою собственную разработку и получила грант от Фонда муковисцидоза (Cystic Fibrosis Foundation). В 2001 году Aurora была куплена компанией Vertex Pharmaceuticals, и та продолжила исследования.
Скрининг — в данном случае процесс выбора нужной молекулы из большого множества.
Для начала потребовалось создать систему скрининга, которая бы подходила для отбора веществ, активных в отношении мутантов CFTR. Для первичного отбора использовали клеточную культуру мышиных фибробластов, синтезирующих мутантный CFTR-F508del. Для определения влияния исследуемой молекулы на хлорный канал ее добавляли к клеточной культуре, затем добавляли флуоресцентный маркер, чувствительный к изменениям мембранного потенциала из-за потока ионов хлора и «включали» CFTR, добавляя форсколин, активирующий канал.
В итоге в 2005 году был синтезирован и отобран VX-770 — он оказался в 2000 раз мощнее генистеина и показал самый долгий период полувыведения у крыс среди всех аналогов (9,5 ч.). Дальнейшее изучение VX-770 показало, что он не связывается с основными цитохромами P450 , не проявляет активности в отношении 160 важных рецепторов, в том числе нервной системы, не ингибирует сердечный калиевый канал hERG. Все это косвенно свидетельствует о приемлемой безопасности лекарственного кандидата, по крайней мере, на данной стадии.
Время, за которое концентрация вещества, введенного в организм, падает в два раза.
Цитохромы P450 — белки печени, которые отвечают за метаболизм многих лекарств, причем у разных людей по-разному. Чем меньше лекарство на них влияет, тем меньше вероятность взаимодействия с другими лекарствами, потенциальная токсичность и вариабельность действия.
Исследования эффективности на животных моделях для ивакафтора не проводили, хотя, как правило, это необходимо для получения разрешения на клинические исследования. Но в данном случае подходящей модели не было, потому что ивакафтор не связывается с мышиным CFTR, а трансгенных мышей с человеческим белком не было на момент выхода препарата в клинические исследования.
Рисунок 6. Ожидаемая продолжительность жизни без муковисцидоза, с муковисцидозом при применении ивакафтора и с муковисцидозом без ивакафтора
Комбинации
Люмакафтор пробовали применять в режиме монотерапии (без сочетания с другими препаратами), но он оказался малоэффективен. Поэтому Vertex провела клинические исследования комбинации люмакафтор/ивакафтор, которая получила название «Оркамби» (Orkambi), и зарегистрировала ее в 2015 году.
Три зарегистрированных препарата компании Vertex охватывают потребности примерно 60–70% пациентов и уже продаются больше, чем на $2 млрд (данные 2017 года). Однако и это еще не все — с помощью препаратов следующих поколений Vertex намеревается охватить более 90% пациентов. В том же 2017 году компания потратила на исследования $1,32 млрд.
Перспективы
На более ранней стадии есть у Vertex и совсем новые разработки — в фазе 2 исследуется комбинация потенциатора, корректора и ингибитора ENaC. Разработчики надеются, что, снижая отток ионов натрия с поверхности эпителиальных клеток внутрь, они добьются еще лучшего восстановления слизистого слоя.
Рисунок 9. Дейтерирование молекулы увеличивает размер атома водорода и меняет характер ее взаимодействия с некоторыми веществами
Заключение
К сожалению, пока в России не зарегистрировано ни одно из новых средств, описанных в данной статье, но, надеемся, ситуация в ближайшие годы изменится.
На примере муковисцидоза интересно проследить взаимовлияние между разными уровнями организации материи: изменение всего нескольких атомов в молекуле белка CFTR отражается на работе клетки, затем ткани, органа и всего организма. А последствием этого является организация социальных структур из сотен людей, которые предпринимают усилия для компенсации дефекта на уровне молекул.
Вылечить муковисцидоз пока невозможно — для этого требуются более совершенные средства генной терапии, чем у нас есть сейчас. Но описанные в этой статье препараты позволяют значительно улучшить жизнь большинства больных. Главная задача — разработка таких средств, которые бы помогали всем пациентам независимо от мутаций CFTR.
